Είναι ακόμη Χειμώνας όταν ο Αλέξανδρος μαθαίνει ότι ο Βήσσος τον περιμένει στην Βακτρία με πολυπληθή στρατό. Φεύγει από την Αλεξάνδρεια του Καυκάσου, αφήνοντας στην περιοχή Πέρσες και Μακεδόνες διοικητές, και την Άνοιξη του 329 π.Χ. ξεκινά να διασχίσειτον Ινδικό Καύκασο. Η στρατιά ακολουθεί την βόρεια διάβαση, έναν δρόμο που βρίσκεται σε ύψος ως και 3.500 μέτρων, διανύει 500 χλμ. προς τα βορειοδυτικά και φτάνει στη πόλη Δράψακα, στην κοιλάδα του ποταμού Κουντούζ.

Ο Βήσσος αιφνιδιάζεται και υποχωρεί βορειότερα στην Σογδιανή.

Ο Αλέξανδρος προχωρά δυτικά και καταλαμβάνει την εξαιρετικά οχυρή πόλη Άορνο και την πρωτεύουσα της σατραπείας τα Βάκτρα-Ζαρίασπα (σημ. Balkh).

Εκεί αφήνει τα βαριά εφόδια και συνεχίζει την καταδίωξη του Βήσσου προς τον ποταμό Ώξο (σημ. Amu Daria) διασχίζοντας 80 χιλιόμετρα άνυδρης στέπας.

Όταν φτάνει στον Ωξο βρίσκει τα πλοία κατεστραμμένα από τον Βήσσο. Και όσο οι δερμάτινες σκηνές των στρατιωτών μετατρέπονται σε πλωτές σχεδίες, ο Αλέξανδρος επιτρέπει στους βετεράνους Μακεδόνες και τους εθελοντές Θεσσαλούς να επιστρέψουν πίσω στην πατρίδα.

Ο ίδιος με το υπόλοιπο στράτευμα περνά το βαθύ και ορμητικό ποτάμι μέσα σε πέντε ημέρες και φτάνει στην πόλη των Βραγχιδών από την Μίλητο, των απογόνων των ιερέων του Διδυμαίου Απόλλωνα που είχαν εκτοπίσει στα βάθη της Ασίας οι Πέρσες μετά την άλωση της Ιωνικής πόλης.

Ο Βήσσος βρίσκει καταφύγιο σε έναν οχυρό οικισμό, στα βορειοανατολικά της πόλης Μαράκανδα της σημερινής Σαμαρκάνδης. Πολλοί σύμμαχοι τον εγκαταλείπουν, ενώ οι έμπιστοί του Σπιταμένης και Δαταφέρνης συνωμοτούν εναντίον του.

Τελικά ο αποστάτης συλλαμβάνεται και οδηγείται μπροστά στον βασιλιά δέσμιος και γυμνός. Στην απολογία του για τον φόνο του Δαρείουο Βήσσος απαντά πως όλοι οι συνοδοί συμφώνησαν να συλλάβουν τον βασιλιά τους για να σωθούν οι ίδιοι. Ο Αλέξανδρος, εφαρμόζοντας τον Περσικό νόμο, διατάσσει, να τον βασανίσουν ως προδότη και να τον στείλουν στα Βάκτρα.

Ο στρατός διασχίζει την Σογδιανή και δέχεται αιφνιδιαστική επίθεση ντόπιων πολεμιστών με θύματα πολλούς Μακεδόνες. Ο ίδιος ο Αλέξανδρος, επικεφαλής ελαφρά οπλισμένων, δίνει μάχη σώμα με σώμα, συντρίβει τους αντιπάλους, αλλά τραυματίζεται σοβαρά, όταν σπάει τον αστράγαλό του και ένα εχθρικό βέλος διαπερνά την κνήμη του.

Από τα Μαράκανδα προχωρεί προς τον Ιαξάρτη (σημ. Syr Daria) και, ακολουθώντας τον αρχαίο δρόμο του μεταξιού, διασχίζει τις απέραντες ερήμους και τις στέπες της βόρειας Σογδιανής και φτάνει στη νότια όχθη του ποταμού.

Τον αγώνα εναντίον του Αλέξανδρου αναλαμβάνει τώρα ο Σπιταμένης, που διαδίδει πως ο Μακεδόνας βασιλιάς θέλει να εξοντώσει όλους τους ηγέτες της περιοχής.

Ο μακεδονικός στρατός κινδυνεύει όσο ποτέ άλλοτε, αποκομμένος στα βάθη της Ασίας και περικυκλωμένος από πολεμικούς λαούς.

Η αντίδραση διαχέεται παντού, και οι κατοικοι της Σογδιανής και της Βακτριανής αποστατούν.

Ο Αλέξανδρος κινείται ταχύτατα εναντίον επτά οχυρών πόλεων που οι κάτοικοι τους συνέλαβαν και σκότωσαν τις μακεδονικές φρουρές. Καταλαμβάνει την Γάζα (σημ. Nau ? στο Τατζικιστάν) και άλλες πόλεις και πολιορκεί την Κυρούπολη τη σημερινή Uroteppa στο Τατζικιστάν).

Στην επίθεση ο βασιλιάς δέχεται δυνατό χτύπημα από πέτρα στο κεφάλι και στον αυχένα και λιποθυμά.

Η Κυρούπολη πέφτει τελικά, όταν με απόφαση του Αλέξανδρου οι μακεδονικές δυνάμεις εισβάλλουν στην πόλη από τις διόδους των τειχών και την καταστρέφουν.

Σε λίγο κυριεύεται και η τελευταία πόλη και οι αιχμάλωτοι κρατούνται δέσμιοι.

Εν τω μεταξύ στα Μαράκανδα η Μακεδονική φρουρά πολιορκείται από τον Σπιταμένη και ο Αλέξνδρος στέλνει βοήθεια εταίρους και μισθοφόρους με αρχηγό τον Λύκιο διερμηνέα Φαρνούχη που μπορεί να διαπραγματευθεί στη γλώσσα των ντόπιων.

Στις όχθες του Ιαξάρτη ιδρύει μια ακόμη Αλεξάνδρεια την Εσχάτη σημ. Khodjend.

Μέσα σε είκοσι μέρες ολοκληρώνεται η οχύρωση της πόλης και γιορτάζεται με θυσίες και λαμπρούς αγώνες η εγκατάσταση σε αυτήν των κληρούχων που είναι Έλληνες μισθοφόροι, Μακεδόνες και ντόπιοι κάτοικοι της περιοχής.

Στην αντίπερα όχθη του ποταμού, οι Σκύθες νιώθουν να απειλούνται και προκαλούν συστηματικά τους Μακεδόνες με ακροβολισμούς.

Σε τρεις μέρες κατασκευάζονται δώδεκα χιλιάδες σχεδίες που περνάνε απέναντι την φάλαγγα και το ιππικό με την κάλυψη των τοξοτών και των καταπελτών.

Ο Αλέξανδρος με τους Μακεδόνες τρέπουν σε φυγή τους Σκύθες και τους καταδιώκουν πεισματικά παρά τον καύσωνα, βαθιά μέσα στην στέπα.

Στην επιστροφή, όμως αρρωσταίνουν βαριά γιατί ήπιαν μολυσμένο νερό και ο βασιλιάς μεταφέρεται σε άσχημη κατάσταση στην σκηνή του.

Λίγο αργότερα, οι Σκύθες παραδίδονται. Ο Αλέξανδρος απελευθερώνει όλους τους αιχμαλώτους δίχως λύτρα και κερδίζει την εκτίμηση των γύρω λαών.

Όσο ο βασιλιάς είναι απασχολημένος με τους Σογδιανούς και τους Σκύθες, ο Σπιταμένης εκμεταλλεύεται το κενό. Πολιορκεί χωρίς επιτυχία τις μακεδονικές φρουρές στα Μαράκανδα, καταφεύγει στην πόλη της Σογδιανής, σκοτώνει πολλούς Μακεδόνες, στήνοντας ενέδρα στις όχθες του Πολυτιμήτου (σημ. Zeravshan Uzbekistan) και επιστρέφει πάλι στα Μαράκανδα.

Ο Αλέξανδρος με ένα τμήμα του στρατού κινείται γρήγορα πίσω, διασχίζει σε τρεις μόνο ημέρες 280 χιλιόμετρα άνυδρου τόπου και φτάνει στα Μαράκανδα, ενώ ο Σπιταμένης διαφεύγει στα Βάκτρα.

Στο σημείο της μάχης στις όχθες του Πολυτιμήτου ο βασιλιάς θάβει τους νεκρούς Μακεδόνες, διατάσσει αντίποινα και διατρέχει την αχανή έρημο της Μαργιανής.

Ο χειμώνας πλησιάζει. Ο Αλέξανδρος αφήνει μία ισχυρή δύναμη στη Σογδιανή και επιστρέφει στα Βάκτρα.