Το κολοσσιαίο εγχείρημα που ήταν η εκστρατεία της ανατολής έριξε το σπέρμα για τη δημιουργία μιας οικουμενικής αυτοκρατορίας που θα στέγαζε διαφορετικούς λαούς, πολιτισμούς και έθιμα ενωμένα σε ένα τεράστιο χωνευτήρι. Ο Μ. Αλέξανδρος προφανώς συνειδητοποιούσε πόσο αναγκαίο ήταν να σεβαστεί τους παλαιότερους θεσμούς και την παραδοσιακή πολιτική διοίκηση κατά το πλάσιμο του νέου του κράτους. Από το δικό του παράδειγμα θα εμπνέονταν οι επόμενοι βασιλιάδες και οι λαοί για να αποδεχτούν έναν κόσμο που θα κρατούσε χώρο για όλους.
Η αποφασιστική στροφή σε αυτήν την πολιτική σημειώθηκε αμέσως μετά τη μάχη στα Γαυγάμηλα (331 π.Χ.) με την οριστική επικράτηση του Αλεξάνδρου επί του Δαρείου και το άνοιγμα του δρόμου προς τις αρχαίες μεγάλες πόλεις Σούσα, Βαβυλώνα και Περσέπολη. Πολύ χαρακτηριστικό είναι πως μετά τη μάχη ο Αλέξανδρος φέρεται με σεβασμό στη μητέρα, τη γυναίκα και τις κόρες του ηττημένου. Αν και αιχμάλωτές του και μέλη της βασιλικής αυλής του αντιπάλου του, τις θεωρεί σημαντικά και αξιοπρεπή πρόσωπα. Τους χαρίζει τη ζωή και όχι μόνο τους επιτρέπει να θάψουν τους νεκρούς τους με τιμές, αλλά και να κρατήσουν το βασιλικό τους κύρος. Αυτό δεν ήταν ένα μεμονωμένο περιστατικό. Τέτοια ανωτερότητα και εκτίμηση προς ντόπιους άρχοντες είχε δείξει και σε προηγούμενες περιπτώσεις. Τρανταχτό παράδειγμα ήταν η Άδα της Αλικαρνασσού, που του παραχώρησε αμαχητί τα Άλινδα· αυτήν όρισε επίσημα επικεφαλής της σατραπείας της Καρίας μόλις την κατέλαβε ολόκληρη και επιπλέον δεν αρνήθηκε γι’ αυτήν τον τίτλο της ‘μητέρας’ όπως η ίδια το θέλησε. Και πριν από αυτά, τον σατράπη Μιθρήνη που παραχώρησε τις Σάρδεις τον κράτησε στην ακολουθία του και τελικά τον αποκατέστησε ως σατράπη στην Αρμενία.
Η μεγαλοψυχία του και ο σεβασμός που έδειξε στη βασιλική οικογένεια και στα περσικά έθιμα εκτιμήθηκε από τους αιχμαλώτους, όπως ήταν η μητέρα του Δαρείου, σε βαθμό που να αναγνωρίσουν την ανωτερότητά του σε σχέση με τον πρώην Μεγάλο Βασιλιά. Τον επόμενο χρόνο της μάχης των Γαυγαμήλων ο Πέρσης Μεγάλος Βασιλιάς πεθαίνει στα προδοτικά χέρια του αξιωματικού του, του Βήσσου. Αυτή η άνανδρη πράξη γίνεται αφορμή για νέα πολιτική κατά την οποία ο Αλέξανδρος παρουσιάζεται ως προστάτης της τιμής του Περσικού λαού και του προηγούμενου βασιλιά τους, αφού παίρνει εκδίκηση για το φόνο του. Έτσι νομιμοποιείται και η ανάληψης της κυριαρχίας του περσικού κράτους.
Ο σεβασμός προς τους Πέρσες βασιλείς και η αναγνώρισή τους ως προκατόχους του επέβαλε και την αποκατάσταση του τάφου του Κύρου και την τιμωρία των βεβηλωτών του. Ακολουθώντας την καταστροφή της Περσέπολης, της πρωτεύουσας της αυτοκρατορίας που κατέλαβε ο Αλέξανδρος μετά την αποφασιστική μάχη των Γαυγαμήλων, ο νέος βασιλιάς επισκέφτηκε τον τάφο του αρχαίου προκατόχου του Δαρείου, Κύρου του Μεγάλου, στις Πασαργάδες. Είναι πολύ πιθανό στα διαβάσματά του να είχε μάθει για τον ιδρυτή της δυναστείας των Αχαιμενιδών και να έτρεφε μεγάλο σεβασμό στο πρόσωπό του. Εκεί όμως βρήκε τον τάφο λεηλατημένο και το σώμα του νεκρού βεβηλωμένο. Η τιμωρία των τυμβωρύχων ήταν το λιγότερο που θα μπορούσε να κάνει για την αποκατάσταση της μνήμης ενός μεγάλου βασιλιά.
Η όλο και πιο έκδηλα φιλοπερσική και γενικά φιλοασιατική πολιτική του Αλεξάνδρου συνεχίστηκε και πήρε νέες μορφές. Ειδικά με την είσοδό του στην Υρκανία ο Αλέξανδρος εξέφρασε το θαυμασμό του στον περσικό τρόπο ζωής και διακυβέρνησης και γενικά στα έθιμα του κράτους εναντίον του οποίου είχε εκστρατεύσει με αρχικό σκοπό την τιμωρία για τα παλαιότερα δεινά. Η αρχική επιθετική πολιτική του μετατράπηκε σε επιθυμία να ενσωματώσει στοιχεία αυτού του σαφέστατα μεγάλου πολιτισμού στο νέο κράτος που θα έφερε τη σφραγίδα του πρώτου συνειδητοποιημένου κοσμοπολίτη της εποχής.
Ο Αλέξανδρος υιοθετεί λοιπόν ασιατική φορεσιά και τα βασιλικά σύμβολα του προκατόχου του· λέγεται ότι κράτησε το δαχτυλίδι με σφραγιδόλιθο του Δαρείου. Ήταν μια έξυπνη κίνηση που στόχευε όχι μόνο στο να κερδίσει με το μέρος του τους ‘βαρβάρους’ αλλά ακόμα περισσότερο να τους κάνει να αισθανθούν ότι δεν άλλαξε τίποτα στη ζωή τους, ότι δεν κατακτήθηκαν αλλά αντίθετα πως πλέον έχουν έναν νέο, νόμιμο, καλύτερο Μεγάλο Βασιλιά να τους προστατεύει. Σε αυτό το πλαίσιο, καθώς και για να δείξει στους Πέρσες αξιωματικούς της ακολουθίας του ότι τους αντιμετωπίζει ως ισότιμους με τους Μακεδόνες, προσπάθησε να εισαγάγει την πρακτική της προσκύνησης, χωρίς επιτυχία τελικά μιας και οι Έλληνες θεωρούσαν πως αυτή η χειρονομία είναι άξια μόνο απέναντι σε θεούς.
Στα επόμενα χρόνια, με την επέκταση του βασιλείου προς την κεντρική Ασία κατά τα έτη 329-327 π.Χ., γινόταν όλο και πιο εμφανές πως η διοίκηση του κράτους επρόκειτο να περιλαμβάνει και ντόπιους σατράπες δίπλα στους Μακεδόνες διοικητές. Οι ομοεθνείς του δεν αποδέχτηκαν αυτή την πολιτική μεταστροφή του Αλέξανδρου, και μάλιστα πλήρωσαν την προσκόλληση στις παραδοσιακές τους φόρμες, ωστόσο η διάθεση του νέου βασιλιά ήταν σαφής: ο κόσμος που θα δημιουργούσε θα καταργούσε τις εθνικές διαφορές μεταξύ των υπηκόων. Αυτό ακριβώς ήθελε να πετύχει και με την εισαγωγή των λεγόμενων επιγόνων στα τάγματα του μακεδονικού στρατού. Έτσι 30.000 νεαροί Ασιάτες επιλέχθηκαν για να εξοπλιστούν όπως ο υπόλοιπος στρατός του Αλεξάνδρου και να εκπαιδευτούν κατά τα πρότυπα της περίφημου μακεδονικής φάλαγγας. Για τον Αλέξανδρο ήταν πλέον αυτονόητο πως η ανάμιξη, το αμάλγαμα των πολιτισμών ήταν προτιμότερο από τη βίαιη επιβολή ενός θεωρητικά και υποθετικά ανώτερου κυρίαρχου στον κατακτημένο λαό.
Αυτές οι ριζικές αλλαγές έγιναν κατά κανόνα μετά την επιστροφή από την εκστρατεία στην Ινδία, που χαρακτηρίστηκε από την εισαγωγή πολλών καινοτομιών στη διοίκηση και την πολιτική οργάνωση του κράτους σε σχέση με τα ελληνικά παραδοσιακά πρότυπα. Πέρα από το τάγμα των επιγόνων δημιουργήθηκε ένα τάγμα ιππικού με περισσότερους Πέρσες παρά Μακεδόνες. Βέβαια το απαύγασμα της πολιτικής του Αλεξάνδρου ήταν οι περίλαμπροι γάμοι στα Σούσα. Εκεί, το 324 π.Χ., ο ίδιος και ενενήντα από τους εταίρους παντρεύτηκαν γυναίκες από τις περιοχές του κατεκτημένου βασιλείου· ο Αλέξανδρος ενώθηκε με τη μία κόρη του Δαρείου, τη Στάτειρα, νομιμοποιώντας έτσι κάθε αξίωση στο θρόνο της πρώην Περσικής αυτοκρατορίας, καθώς και με την κόρη του Αρταξέρξη Γ΄. Από τους μετέπειτα Διαδόχους του όμως μόνο ο Σέλευκος έμεινε πιστός στην Απάμα από τη Βακτρία, συνεχίζοντας το όραμα του Μ. Αλεξάνδρου. Μαζί με αυτό νομιμοποίησε και τις σχέσεις 10.000 Μακεδόνων με ντόπιες γυναίκες και όρισε πως οι απόγονοί τους θα ήταν υπό την προστασία του και την ευθύνη του για την ανατροφή και την εκπαίδευσή τους.
Ίσως το μόνο μελανό σημείο αυτής της πολιτικής ήταν η λεηλασία και καταστροφή της Περσέπολης, της πρωτεύουσας της Περσικής αυτοκρατορίας. Οι ιστορικοί δεν συμφωνούν μεταξύ τους στα αίτια αυτού του γεγονότος, ούτε καν στο αν ήταν εσκεμμένο ή αποτέλεσμα ατυχήματος ή και της μέθης ενός γλεντιού. Μάλλον επρόκειτο για έναν συμψηφισμό διαφόρων λόγων· η περσική πρωτεύουσα τυλίγεται στις φλόγες και παρουσιάζεται ως η μόνη πραγματικά εκδικητική πράξη απέναντι στα δεινά που υπέστησαν οι Έλληνες κατά τη διάρκεια των Περσικών πολέμων, για να δικαιωθεί ο αρχικός χαρακτήρας της εκστρατείας. Σίγουρα όμως ο Αλέξανδρος μετάνιωσε γι’ αυτήν την εξέλιξη, αφού δεν θα ήθελε να συσχετιστεί η νίκη του και η οριστικοποίηση της κατάκτησης της Περσίας με μια τέτοια αποτρόπαιη πράξη.
Η αντίδραση των Μακεδόνων σε όλα αυτά ξεκίνησε από απλή ενόχληση που έφτασε ως και σε επαναστατικό ξέσπασμα. Τα δευτερεύοντα στοιχεία, όπως ήταν η υιοθέτηση της περσικής ενδυμασίας, μπορεί να τα αγνοούσαν, δίνοντας βάση στην ουσία που ήταν η ανδρεία του και η άξια διακυβέρνηση. Όμως οι πιο ριζοσπαστικές καινοτομίες, που συχνά τους έκαναν να αισθάνονται υποδεέστεροι στα μάτια του φίλου και βασιλιά τους ή πως παραγκωνίζονται για χάρη του εχθρού, θεωρούνταν σοβαρότερα πλήγματα. Το όραμα του Μ. Αλεξάνδρου, που ωρίμαζε με κάθε βήμα της εκστρατείας, ήταν δύσκολο να γίνει αποδεκτό από μια παραδοσιακή, συντηρητική ομάδα αξιωματούχων όπως ήταν οι Μακεδόνες εταίροι· και από τους υπόλοιπους Έλληνες εκλαμβανόταν ως προδοσία απέναντι στον αρχικό εκδικητικό χαρακτήρα της εκστρατείας. Όμως η ιστορία δικαίωσε το όραμα του νέου βασιλιά κάνοντάς τον μύθο που ζει ως και σήμερα. Η κληρονομιά του έφτασε ως και την Άπω Ανατολή και ο ελληνιστικός πολιτισμός, γέννημα του τεράστιου ειρηνικού χωνευτηριού που δημιουργήθηκε από την εκστρατεία του Μ. Αλεξάνδρου, άφησε σημάδια ως τις μέρες μας.