Με το θάνατο του Φιλίππου Β΄ ο Αλέξανδρος κληρονόμησε όχι μόνο το ισχυρότερο από τα ελληνικά κράτη, που είχε συγκεντρώσει υπό τη σκέπη του όλες σχεδόν τις ελληνικές πόλεις, αλλά και την αποστολή να αποδώσει δικαιοσύνη για τα δεινά που αυτές υπέστησαν κατά τους Περσικούς Πολέμους. Ο ρήτορας Ισοκράτης, ένας Αθηναίος, προώθησε την ιδέα της ένωσης όλων των Ελλήνων υπό έναν άξιο βασιλιά με ιερό καθήκον να ηγηθεί μιας εκστρατείας κατά του κοινού εχθρού, των Περσών. Αυτήν την πολιτική καμπάνια συνέχισε ο Αλέξανδρος για να κρατήσει τους υπόλοιπους Έλληνες ευχαριστημένους και ενωμένους σε έναν κοινό σκοπό.

Η τύχη όμως συχνά προδίδει ακόμα και τις καλύτερες διαθέσεις και η βασιλεία του Αλεξάνδρου έπρεπε να αρχίσει με σκληρό τρόπο. Παράδειγμα για την ισχύ του νεαρού ακόμα βασιλιά έγινε η Θήβα, που είχε φιλοξενήσει έναν νεαρό κάποτε Φίλιππο και τον είχε εκπαιδεύσει σύμφωνα με τις αρχές μιας δημοκρατικής νότιας ελληνικής πόλης, αλλά που επίσης είχε μια μακρά ιστορία συμμαχίας με τους Πέρσες. Η επανάσταση κατά του διαδόχου δεν βοήθησε τη θέση της. Η τελική άλωση της πόλης και η πώληση των κατοίκων της στη δουλειά ήταν ένας τρόπος να οριστικοποιήσει ο Αλέξανδρος την εξουσία του, προλαμβάνοντας μελλοντικές επαναστάσεις και αποστασίες.

Παρόλα αυτά ο Μ. Αλέξανδρος ενσάρκωσε το ρόλο του επικεφαλής μιας εκστρατείας στο όνομα των υπηκόων και των συμμάχων του με άριστο τρόπο. Τα αναθήματα που έστειλε μετά τη νίκη στο Γρανικό ποταμό είναι χαρακτηριστικά της εικόνας που ήθελε να διαδώσει. Στην Ακρόπολη των Αθηνών, σημείο αναφοράς για όλες τις ελληνικές δημοκρατικές πόλεις, αφιέρωσε τριακόσιες πανοπλίες, τρόπαιο παρμένο από τον εχθρό με την περίφημη επιγραφή «Αλέξανδρος Φιλίππου και οι Έλληνες, πλην Λακεδαιμονίων, από των Βαρβάρων των την Ασία κατοικούντων». Η Αθήνα ήταν βασική σύμμαχος της Μακεδονίας, βάσει της Συνθήκης της Κορίνθου, μεγάλη ναυτική δύναμη και ακόμα κέντρο παραγωγής και διάδοσης πολιτισμού. Αυτό το πολύτιμο ανάθημα την έκανε μέτοχο στη νίκη του. Παράλληλα με αυτό το αφιέρωμα, ο Αλέξανδρος έστησε ένα έργο του Λυσίππου στο Δίον, το βασικότερο μακεδονικό ιερό, ένα σύνταγμα εικοσιπέντε αγαλμάτων προς τιμήν των πεσόντων εταίρων σε αυτή τη μάχη.

Κατά τη διάρκεια της εκστρατείας ο Μ. Αλέξανδρος είχε να αντιμετωπίσει τους Έλληνες μισθοφόρους που πολεμούσαν στο πλευρό των Περσών, καθώς και πρεσβείες που συνέχιζαν να στέλνουν οι ελληνικές πόλεις στον Πέρση βασιλιά. Τους μισθοφόρους τους θεωρούσε προδότες και αρνούταν να τους παραδώσει στις αντίστοιχες πόλεις καταγωγής τους. Την τύχη των Ελλήνων πρέσβεων καθόριζε συνήθως η πόλη καταγωγής τους. Στην περίπτωση που δεν ανήκαν στην Κορινθιακή Συμμαχία και δεν είχαν καμία υποχρέωση απέναντί του, τους άφηνε ελεύθερους. Εξαίρεση αποτελούσαν βέβαια οι Σπαρτιάτες, οι οποίοι προκλητικά είχαν αρνηθεί να συμμετάσχουν στην κοινή ειρήνη και στην εκστρατεία. Ωστόσο τελικά όλους τους ελευθέρωνε σταδιακά, ως δείγμα καλής θέλησης και επειδή, καθώς προχωρούσε η εκστρατεία και σωρεύονταν οι νίκες του, θεωρούσε πως η αιχμαλωσία τους δεν ήταν απαραίτητο μέσο επιβεβαίωσης και επιβολής της εξουσίας του.

Η σχέση του Μ. Αλεξάνδρου με τους υπόλοιπους Έλληνες, εκτός δηλαδή των Μακεδόνων, δοκιμάστηκε σε μεγάλο βαθμό στο επίπεδο που δεν μπορούσε με τη φυσική του παρουσία να επέμβει άμεσα στα ελληνικά θέματα. Ήδη από το 331/0 π.Χ. ο βασιλιάς της Σπάρτης Άγις Γ΄ ραδιούργησε με τους Πέρσες σατράπες της Μ. Ασίας και επιτέθηκε στα μακεδονικά στρατεύματα που είχαν εγκατασταθεί στη Μεγαλόπολη. Αυτή η επανάσταση έγινε μαζί με αντίστοιχη του Μέμνονα, που είχε οριστεί στρατηγός στη Θράκη, ώστε να είναι απασχολημένος ο Αντίπατρος εκεί. Αυτός όμως πρώτα κατατρόπωσε τους επαναστάτες στη Θράκη και στη συνέχεια νίκησε και τους Σπαρτιάτες, που είχαν μαζί τους και άλλους Πελοποννήσιους. Η κυριαρχία του Αλεξάνδρου επιβεβαιώθηκε σε Ανατολή και Δύση σχεδόν ταυτόχρονα, με τη μάχη στα Γαυγάμηλα να έχει κρίνει τον κυρίαρχο της Ασίας.

Οι μισθοφόροι από τις άλλες ελληνικές πόλεις που εκστράτευαν μαζί του ήταν μια άλλη πηγή προβληματισμού για το μεγάλο στρατηλάτη. Η κούραση από την εκστρατεία και η νοσταλγία για την πατρίδα εκδηλώνονταν συχνότερα ανάμεσα σε αυτούς, ενώ και η πίστη τους προς το πρόσωπο του βασιλιά δεν ήταν πάντα βέβαιη. Ένας τρόπος να τους αντιμετωπίζει ήταν να τους εγκαθιστά μαζί με τους απόμαχους Μακεδόνες στις δεκάδες νέες πόλεις που ίδρυσε στις μακρινές περιοχές, όπως τη Βακτρία και τη Σογδιανή. Αλλά και από εκεί δεν έλειπαν οι επαναστάσεις, ενώσω ο βασιλιάς ήταν σε ακόμα πιο μακρινές περιοχές, προς την Ινδία. Ειδικά όταν πίστεψαν ότι εκείνος είχε πεθάνει πρόωρα, μετά το βαρύ τραυματισμό του στη μάχη κατά των Μαλλών (326/5 π.Χ.), έσπευσαν να εγκαταλείψουν τις αποικίες και να πάρουν το μακρύ δρόμο του γυρισμού προς την πατρίδα, όσο δύσκολος και αν ήταν αυτός.

Έτσι λοιπόν, σε μεγάλο βαθμό λόγω αυτής της δυσαρέσκειας –αλλά και της απληστίας που χαρακτήριζε αρκετούς από όσους είχαν μείνει στις επαρχίες του βασιλείου- όταν ο Αλέξανδρος γύρισε από την Ινδία, βρήκε το κράτος του να μαστίζεται από κάθε λογής ασύδοτη συμπεριφορά εκ μέρους κάποιων αξιωματούχων και σατραπών. Η διαφθορά και η κατάχρηση της εξουσίας είχε προκαλέσει αγανάκτηση στους υπηκόους του κράτους και πλήγμα στην εικόνα του βασιλιά που ήθελε να ενώνει τους λαούς· γι’ αυτό και ο Μ. Αλέξανδρος τιμώρησε σκληρά τους υπαίτιους. Ένας από τους παραβάτες ήταν και ο διαχειριστής του θησαυροφυλακίου του κράτους, ο Άρπαλος, παιδικός φίλος του Αλεξάνδρου, που για να αποφύγει την τιμωρία, κατέφυγε στην Αθήνα και επιχείρησε ανεπιτυχώς να υποκινήσει επανάσταση.

Πολλές πόλεις ήταν ήδη σκεπτικές απέναντι στην εξουσία του Μ. Αλεξάνδρου λόγω ενός διατάγματος (324 π.Χ.) με το οποίο επέτρεπε την επιστροφή των εξόριστων των ελληνικών πόλεων στις πατρίδες τους. Αυτό ίσως το έκανε ο βασιλιάς για να μπορέσουν να απορροφηθούν οι μισθοφόροι, που την προηγούμενη χρονιά είχαν απολυθεί από τους στρατηγούς και τους σατράπες του βασιλείου· σίγουρα ήλπιζε να αποκτήσει υποστηρικτές ανάμεσα στους επαναπατρισμένους. Ωστόσο από τις δημοκρατικές πόλεις θεωρήθηκε δείγμα της αυξανόμενης τάσης εκ μέρους του Αλεξάνδρου για απολυταρχική διακυβέρνηση. Από αυτήν την απόφαση ενοχλήθηκαν ιδιαίτερα οι Αθηναίοι επειδή δεν ήθελαν να αναγκαστούν να εγκαταλείψουν τα εδάφη που είχαν κατακτήσει στη Σάμο. Και πάλι όμως ο Άρπαλος, που είδαμε ότι είχε καταφύγει εκεί, δεν κατάφερε να πείσει τους Αθηναίους να επαναστατήσουν, αφού αυτοί δέχτηκαν τις πιέσεις του απεσταλμένου από τον Αλέξανδρο Φιλόξενο.

Τα αποτελέσματα όλης της δυσαρέσκειας έγιναν φανερά μετά το θάνατο του Μ. Αλεξάνδρου, οπότε και ξέσπασε ο Λαμιακός πόλεμος. Τα μεμονωμένα περιστατικά είναι ενδεικτικά του ότι οι ελληνικές πόλεις δεν ήθελαν να ανεχτούν άλλο την εξουσία του Μ. Αλεξάνδρου, ειδικά από τη στιγμή που αυτός ήταν τόσο μακριά. Παρόλο που εκείνος ηγούταν της εκστρατείας στο όνομα όλων των Ελλήνων και αρχικά τουλάχιστον με τον ιερό σκοπό της εκδίκησης για τόσα χρόνια πολέμων και κακουχιών από τους Πέρσες, οι ελληνικές πόλεις δυσκολεύτηκαν να ακολουθήσουν βασιλικά διατάγματα στη θέση των πατροπαράδοτων νόμων τους. Ακόμα και όταν άλλαξε ο χαρακτήρας της εκστρατείας και του κράτους προς το να γίνει το χωνευτήρι των πολιτισμών, όπου όλοι οι λαοί θα συνυπήρχαν ειρηνικά, πολλές από τις πόλεις δεν μπόρεσαν να συμμεριστούν το όραμα του μεγάλου βασιλιά.